海洋天然微生物次级代谢产物的研究进展
前言
天然产物是指动物、植物提取物、或昆虫、海洋生物及微生物体内的组成成分或其次级代谢产物的统称。主要包括蛋白质、多肽、氨基酸、各种酶、单糖、寡糖、多糖、微生物、萜类、生物碱及抗生素等多种天然存在的化学成分。抗生素是微生物在新陈代谢过程中产生的以低微浓度抑制他种微生物生长、甚至可以杀死他种微生物的化学物质。在人类预防和治疗微生物感染疾病方面具有非常重要的作用。自青霉素发现以来，利用微生物开发天然产物作为临床用药，广泛用以抗真菌、抗细菌、抗肿瘤。
1.微生物中天然产物发掘策略
微生物作为天然产物的重要来源，具备以下优势：1，资源丰富，挖掘潜力大，发现新药效率高；2，独特的骨架使得化学合成难度大；3，生长周期短，易于操作控制，工业化潜力大；4，可通过阐明的生物合成途径定向改造以提升产率及新药的衍生。然而，目前仅有总数1%的微生物被人们认知且在实验条件下可培养，这就意味着更多的微生物有待科研工作者去开发和研究。微生物中天然产物的发掘策略主要通过两种途径：传统天然产物发现策略和基于基因组的发掘策略。前者主要通过对微生物的菌种及培养条件的变化来刺激微生物产生不同的天然产物，这种策略的缺点在于具有一定的盲目性，完全为非靶向，无法预知产物的类型。后者随着基因测序技术的发展，现已成为微生物天然产物发现的主要方法，通过生物信息学分析基因组序列及控制天然产物合成的基因簇并对其进行基因水平改造以产出预期的天然产物，并阐明其生物合成 ……此处隐藏1797个字……S Ⅲ型
该类型的研究相对较少，这类型的合酶是一种可重复利用的同源二聚体酶，在缺乏ACP的情况下直接催化泛肽辅酶A之间的脱羧缩合反应。
2.2 NRPS
非核糖体多肽类化合物的生物合成途径多以非蛋白质氨基酸为底物，经过NRPS催化形成非核糖体肽类化合物。NRPS合成酶类似PKS Ⅰ合酶催化机制，含有多个模块，每个模块含有三个基本的功能结构域：缩合结构域（C domain）、腺苷酰化结构域（A domain）和肽酰基载体蛋白结构域（PCP，又称为巯基化结构域，T domain）。A负责氨基酸底物的识别，活化并转移至PCP形成氨酰硫脂。C结构域负责将其与上游模块中PCP结构域中的肽链进行缩合形成肽键。有些模块中还含有异构化酶结构域（epimerization, E）、环化酶结构域（cyclization, Cy）和甲基化结构域（methyltransferase, MT）等对增加的氨基酸进行修饰。主要合成过程为起始氨基酸经起始模块A-PCP加载至NRPS上经过延伸模块C-A-PCP将氨基酸底物与上游PCP上的氨酰硫脂进行缩合形成肽键，最终由TE或其他结构域完成产物的解离释放，再经过环化修饰形成最终的NRP产物。
2.3 PKS/NRPS杂合途径
除上述合成途径以外还存在杂合型的PKS/NRPS途径，是一种PKS与NRPS共存在的一种复合酶，其催化方式与各自的PKS和NRPS催化方式相同。杂合方式包括PKS/NRPS, PKS/NRPS/PKS, NRPS/PKS/NRPS等杂合途径。在杂合酶的交界处，一般由下游的C结构域或者KS结构域催化上游的ACP-聚酮链或PCP-肽酰硫脂转移至下游的C结构域或者KS结构域上。
